Спирамицин

Спирамицин
Химическое соединение
ИЮПАК	(4R,5S,6R,7R,9R,10R,11E,13E,16R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(диметиламино)-6-метилтетрагидро-2H-пиран-2-ил]окси}-9,16-диметил-5-метокси-2-оксо-7-(2-оксоэтил)оксациклогексадека-11,13-диен-6-ил 3,6-дидеокси-4-O-(2,6-дидеокси-3-C-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)-3-(диметилоамино)-α-D-глюкопиранозид
Брутто- формула	C43H74N2O14
Мол. масса	843.053 g/mol
CAS	8025-81-8
PubChem	5356392
Классификация
АТХ	J01FA02
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы		10-25%
Метаболизм		преимущественно, в печени
Период полувыведения		8 часов
Экскреция		с жёлчью (концентрация выше сывороточной в 15-40 раз), почечная - 10% дозы
Лекарственные формы
Таблетки 1,5 и 3 МЕ, раствор для в/в инфузий 1,5 МЕ
Способ введения
Перорально, внутривенно капельно
Торговые названия
Ровамицин, Спирамицин-Веро, Спирамисар

Спирамицин (Spiramycin, в химии известен также как Формацидин, Formacidine) — природный антибиотик, получаемый из актиномицета Streptomyces ambofaciens, первый представитель 16-членных макролидов. Структурную основу спирамицина составляет лактонное кольцо, состоящее из 16 атомов углерода, к которому присоединены три углеводных остатка: форозамин, микаминоза и микароза. Препарат представляет собой естественным образом полученное сочетание трех химических форм (спирамицин I, II, III). Распространен в странах Европы, Латинской Америке, Канаде. В США не прошел регистрацию FDA, но может применяться в качестве экспериментального препарата.

Торговые названия

Торговое название	Производитель	Страна
Ровамицин	Sanofi	Франция
Спирамицин-Веро	Верофарм	Россия

Формы выпуска

В Российской Федерации - таблетки 1,5 (500 мг) и 3 млн МЕ (1000 мг), раствор для приготовления инъекций 1,5 млн МЕ (500 мг). За рубежом выпускается также в виде ректальных свечей

История

Спирамицин выделен в 1951 и формально описан в 1954 году S. Pinnert-Sindico в 1954, как активное в отношении грам-положительных микроорганизмов вещество. Производящий его микроорганизм - Streptomyces ambofaciens выделен из почвы на юге Франции.^[1][2] Выпуск пероральной формы препарата под названием "Ровамицин" был начат во Франции фирмой Rhône-Poulenc Rorer с 1955 года. В 1958 выявлена его активность в отношении Toxoplasma gondii.^[3] С 1968 применяется в лечении токсоплазмоза у беременных.^[4]. В 1987 году начато производство формы спирамицина для парентерального введения.

Фармакокинетика

Абсорбция

Всасывание при пероральном применении неполное, биодоступность составляет в среднем 33% - 39% (в пределах 10 - 69%). Всасывание дольше, чем у эритромицина, что возможно связано с ионизацией препарата в кислой среде желудка. Прием с пищей снижает биодоступность препарата на 50% и замедляет набор его концентрации в сыворотке.^[5]

Распространение

Спирамицин достигает высоких концентраций в тканях легких, бронхов, миндалин, придаточных пазух носа и тазовых органов женщин, причём высокие концентрации в них сохраняются после снижения сывороточных концентраций. Концентрация в слюне в 1,3 - 4,8 раз выше, чем в сыворотке.^[6] Препарат проникает через плацентарный барьер, а также в молоко. Тем не менее, концентрация в крови плода составляет 50% от концентрации в крови матери. Повышенная концентрация обнаружена также в желчи, полиморфноядерных нейтрофилах и макрофагах. ^[7] Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер. Объём распространения составляет 383 - 660 литров.

Выведение

В отличие от других макролидов, метаболизм практически не связан с системой цитохрома P450. С жёлчью выводится до 80% дозы, с почками 4-14% дозы.

Прочие свойства

Связь с протеинами: самая низкая среди макролидов - 10 - 25%.^[8]

Биотрансформация: метаболиты спирамицина до конца не изучены, метаболизм происходит в печени

Полужизнь:

• при внутривенном введении: у молодых (18 - 32 лет) 4,5 - 6,2 часов. У пожилых (73 - 85 лет) около 9,8 - 13,5 часов.
• при пероральном введении: 5,5 - 8 часов
• при ректальном введении (у детей, в России не предусмотрено): около 8 часов

Время достижения максимума концентрации:

• при внутривенном введении: при завершении введения
• при пероральном введении: 3 - 4 часа
• при ректальном введении: (у детей) 1,5 - 3 часа

Максимальная сывороточная концентрация

• при внутривенном введении: 2,3 мг/мл при введении 500 мг
• при пероральном введении: около 1 мг/мл при введении 1 мг,1,6 - 3,1 мг/мл при введении 2 мг
• при ректальном введении (у детей): около 1,6 мг/мл при дозе 1,3 млн единиц

Фармакодинамика

Механизм действия

• Природный антибиотик из группы макролидов, действует бактериостатически (при использовании в высоких дозах может действовать бактерицидно в отношении более чувствительных штаммов): подавляет синтез белка в микробной клетке за счет обратимого связывания с 50S-субъединицей рибосом, что приводит к блокаде реакций транспептидации и транслокации. В отличие от 14-членных макролидов способен соединяться не с одним, а с тремя (I—III) доменами субъединицы, что, возможно, обеспечивает более стойкое связывание с рибосомой и, следовательно, более длительный антибактериальный эффект.
• Спирамицин обладает иммуномодулирующими свойствами, характеризующимися усилением хемотаксиса, адгезии и фагоцитарной активности нейтрофилов, уменьшением трансформации лимфоцитов, увеличением продукции интерлейкина-6.
• Постантибиотический эффект. Для спирамицина характерен длительный постантибиотический эффект, выраженный в большей степени, чем у 14-членных макролидов. Постантибиотический эффект характеризуется продолжением подавления роста бактерий при удалении антибиотика из среды и имеет важное значение в антимикробном действии антибиотиков. Продолжительность постантибиотического эффекта спирамицина в отношении стрептококков и пневмококков составляет от 4 до 9 часов, в отношении золотистого стафилококка — около 9 часов.
• Проантибиотический эффект. Отмечено, что в субингибирующих концентрациях (т.е. в концентрациях ниже МПК в 2 и более раз) спирамицин не обладает бактерицидным или бактериостатическим действием, но способен изменять морфологию и снижать функциональную активность бактериальной клетки, в результате чего уменьшается вирулентность микроорганизмов и увеличивается фагоцитарная и бактерицидная способность нейтрофилов и макрофагов.

Показано, что антибактериальная активность спирамицина увеличивается в 2—4 раза в присутствии сыворотки крови.

Спектр антимикробной активности

Группа	Вид	Активность
Грам-положительные бактерии	Streptococcus pyogenes (гемолитический стрептококк группы A).[9]	Чувствителен
	Streptococcus viridans[2]	Чувствителен
	Corynebacterium diphtheriae[2][9]	Чувствителен
	Staphylococcus aureus, чувствительный к метициллину.[9]	Чувствителен
	Streptococcus pneumoniae[9]	Чувствителен
	Enterococcus.[9]	Низкая чувствительность
Грам-отрицательные бактерии	Neisseria meningitidis[2][9]	Чувствителен
	Bordetella pertussis[2][9]	Чувствителен
	Campylobacter.[2][9][10]	Чувствителен
	Clostridium[2][9]	Чувствителен
	Haemophilus influenzae[9]	Умеренно чувствителен
	Neisseria gonorrhoeae[2]	Низкая чувствительность
	Enterobacter[9]	Резистентен
	Pseudomonas[9]	Резистентен
	Bacteroides fragilis[9]	Резистентен
Прочие организмы	Mycoplasma pneumoniae.[9][10]	Чувствителен
	Chlamydia trachomatis.[9][10]	Чувствителен
	Toxoplasma gondii.[9][10]	Чувствителен
	Legionella pneumophila.[10]	Чувствителен
	Spirochaetes.[10]	Чувствителен

Существует перекрестная устойчивость между спирамицином и эритромицином. В настоящее время назначают обычно для лечения токсоплазмоза беременных и врожденного токсоплазмоза (в качестве альтернативы — комбинация пириметамина с сульфадиазином более эффективна, однако спирамицин более безопасен — не выявлено тератогенного действия). Спирамицин снижает риск передачи токсоплазмоза от беременной женщины плоду; не влияет на тяжесть болезни у уже инфицированного плода.

Парадокс спирамицина

Не подвергаясь клеточному метаболизму, спирамицин находится в клетках в активном состоянии. В результате этого наблюдается высокая клиническая эффективность спирамицина даже в случае инфекций, вызванных слабочувствительными к нему in vitro микроорганизмами. Это явление получило название «парадокс спирамицина» ^[11]

Лекарственные взаимодействия

В отличие от эритромицина, спирамицин не метаболизируется в печени через систему цитохрома P450, благодаря чему отсутствует его взаимодействие с циклоспорином и теофиллином.^[12][13] Сочетание препаратов карбидопа и леводопа при совместном приеме со спирамицином привело к удлиннению среднего времени выведения леводопы, которая, как полагают, связано с ингибированием поглощения карбидопы вследствие изменения моторики кишечника.^[14] На фоне приема спирамицина возможно увеличение значений АлАТ и щелочной фосфатазы.^[15]

Показания

• Токсоплазмоз во время беременности (в качестве альтернативного средства).

• Бактериальные инфекции (препарат II ряда), вызванные чувствительными микроорганизмами: острая внебольничная пневмония, (в том числе атипичная, вызванная Mycoplasma, Chlamydia, Legionella), обострение хронического бронхита, острый бронхит; синусит, тонзиллит, отит; остеомиелит, артрит; экстрагенитальный хламидиоз, простатит, уретриты различной этиологии; заболевания, передающиеся половым путем (в том числе генитальный хламидиоз, сифилис, гонорея и их сочетание).

• Инфекции кожи: рожа, инфицированные дерматозы, абсцесс, флегмоны (в том числе в стоматологии).

• Токсоплазмоз; профилактика менингококкового менингита среди лиц, контактировавших с больными не более чем за 10 дней до его госпитализации.

• Профилактика острого суставного ревматизма.

• Лечение бактерионосительства возбудителей коклюша и дифтерии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к спирамицину и другим компонентам препарата, период лактации, дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск возникновения острого гемолиза), детский возраст (до 6 лет - для таблеток 1,5 млн. МЕ, до 18 лет - для таблеток 3,0 млн МЕ, для внутривенных инфузий).

C осторожностью: при обструкции жёлчных протоков или печёночной недостаточности.

Побочные действия

Тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции (кожная сыпь, зуд), болезненность в месте внутривенного введения; редко — повышение активности АЛТ и ЩФ. В единичных случаях — тромбоцитопения, удлинение интервала Q-T на ЭКГ, холестатический гепатит, острый колит, язвенный эзофагит, повреждение слизистой оболочки кишечника.

Способ применения и дозы

У различных препаратов спирамицина возможны различия в зарегистрированных режимах дозирования, поэтому рекомендуется обязательно сверяться с актуальной инструкцией по медицинскому применению. При нарушении функции почек коррекция дозировки не требуется

Внутрь

Таблетки принимают внутрь, запивая достаточным количеством воды.

Взрослым. Суточная доза обычно составляет 6-9 млн МЕ, разделённая в 2-3 приёма. Максимальная суточная доза составляет 9 млн. МЕ.

Детям. При массе тела 20 кг и выше дозировка составляет 150-300 тыс. МЕ/кг/сут., разделённая на 2-3 приема. Максимальная суточная доза составляет 300 тыс.МЕ/кг/сут.

Профилактика менингококкового менингита: для взрослых - 3 млн. МЕ два раза в сутки в течение 5 дней; для детей 75 тыс. МЕ/кг массы тела два раза в сутки в течение 5 дней.

За рубежом, что не отражено в инструкции по медицинскому применению в Российской Федерации, при тяжёлых инфекциях допускается увеличение суточной дозировки спирамицина до 12-15 млн МЕ.

Внутривенно

Только взрослым. 1,5 млн МЕ в/в каждые 8 часов (4,5 млн МЕ в сутки) путём медленной инфузии. В случае тяжёлых инфекций доза препарата может быть удвоена. Содержимое флакона растворяют в 4 мл воды для инъекций, добавляют к 100 мл 5 % раствора декстрозы. Как только позволит состояние пациента лечение следует продолжить пероральным путём.

Особые указания

Даже при наличии выраженных нарушений функции почек нет необходимости в коррекции режима дозирования. При назначении кормящим женщинам необходимо прекратить кормление, поскольку возможно проникновение в грудное молоко. У спирамицина не выявлено тератогенного действия, поэтому можно без опасения применять у беременных женщин. Уменьшение риска передачи токсоплазмоза плоду во время беременности отмечается с 25 до 8 % при использовании в I триместре, с 54 до 19 % — во II и с 65 до 44 % — в III триместре. У пациентов с заболеваниями печени необходимо периодически контролировать функцию печени в период лечения.

В промышленности

В пищевой промышленности зарегистрирован в качестве пищевой добавки E710.

Внешние ссылки

• Описание препарата Ровамицин на сайте webapteka
• Инструкция по медицинскому применению препарата Ровамицин на сайте Sanofi
• Главы из монографии "Спирамицин"
• Описание в "Практическом руководстве по антиинфекционной химиотерапии"
• Особенности взаимодействия Ровамицина с другими лекарственными средствами
• Научные статьи о препарате в "Antimicrobial Agents And Chemotherapy"

Список литературы

1. ↑ Pinnert-Sindico A new species of streptomyces productive of antibiotics: Streptomyces ambofaciens // Ann. de l'Inst. Pasteur. — 1954. — № 87.
2. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8} Pinnert-Sindico, S., L. Ninet, J. Preud'homme and C. Cosar A new antibiotic--Spiramycin // Ann. de l'Inst. Pasteur. — 1954-1955.
3. ↑ Garin JP, Eyles DE. Spiramycin therapy of experimental toxoplasmosis in mice (francés). — Presse Med, 1958. — Т. 66. — № 42.
4. ↑ Garin JP, Pellerat J, Maillard, Woehrle R, Hezez. Theoretical bases of the prevention by spiramycin of congenital toxoplasmosis in pregnant women (francés). — Presse Med, 1968. — Т. 76. — № 48.
5. ↑ Frydman AM, Le Roux Y, Desnottes JF, et al Pharmacokinetics of spiramycin in man. — 1988. — Т. 22.
6. ↑ Яковлев С.В. Спирамицин: вторая молодость макролидного антибиотика // Трудный пациент. — 2007.
7. ↑ Gennaro AR, editor Remington's pharmaceutical sciences. — 1990.
8. ↑ Rovamycine (Rhone-Poulenc Rorer). En Editions du Vidal. — 1994.
9. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16} Rovamycine (Rhone-Poulenc Rorer). En: Vidal 1994. 70th ed. París: Editions du Vidal, 1994: 1361
10. ↑ ^{1 2 3 4 5 6} Kavi J, Webberley JM, Andrews JM, Wise R A comparison of the pharmcokinetics and tissue penetration of spiramycin and erythromycin. — 1988. — Т. 22.
11. ↑ Smith C. R. The spiramycin paradox. — 1988. — Т. 22.
12. ↑ Kessler M, Netter P, Renoult HE, Trechot P, Dousset B, Bannwarth B Pharmacokinetic drug interactions of macrolides. — 1990. — Т. 29.
13. ↑ Periti P, Mazzei T, Mini E, Novelli A Lack of effect of spiramycin on cyclosporin pharmacokinetics. — 1992. — Т. 23.
14. ↑ Brion N, Kollenbach K, Marion MH, Grégoire A, Advenier C, Pays M Effect of a macrolide (spiramycin) on the pharmacokinetics of L-dopa and carbidopa in healthy volunteers.
15. ↑ Denie C, Henrion J, Schapira M, Schmitz A, Heller FR Spiramycin-induced cholestatic hepatitis.